ИММУНОЛОГИЯ СЕПСИСА

С.Г. Щербак; Д.А. Вологжанин; А.С. Голота; Т.А. Камилова; А.М. Сарана; С.В. Макаренко

doi:10.56871/UTJ.2023.88.52.002

С.Г. Щербак Городская больница № 40. 197706, г. Санкт-Петербург, Сестрорецк, ул. Борисова, 9, лит. Б
Д.А. Вологжанин Городская больница № 40. 197706, г. Санкт-Петербург, Сестрорецк, ул. Борисова, 9, лит. Б
А.С. Голота Городская больница № 40. 197706, г. Санкт-Петербург, Сестрорецк, ул. Борисова, 9, лит. Б
Т.А. Камилова Городская больница № 40. 197706, г. Санкт-Петербург, Сестрорецк, ул. Борисова, 9, лит. Б
А.М. Сарана Санкт-Петербургский государственный университет. 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7–9
С.В. Макаренко Городская больница № 40. 197706, г. Санкт-Петербург, Сестрорецк, ул. Борисова, 9, лит. Б

DOI: https://doi.org/10.56871/UTJ.2023.88.52.002

Ключевые слова: сепсис, системная инфекция, полиорганная дисфункция, иммунопатология сепсиса, транскриптомный анализ, эндотипы сепсиса, персонализированное лечение

Аннотация

Сепсис — это тяжелая системная инфекция с дисфункцией органов, требующая неотложных действий. При недостаточно оперативном и эффективном вмешательстве летальность превышает 30 %. Неоднородность сепсиса является причиной неудач клинических испытаний иммуномодулирующей терапии пациентов с сепсисом. Из-за недостаточного понимания патогенеза этой неоднородности методы лечения, казавшиеся многообещающими в доклинических условиях, не имели успеха в клинических испытаниях. Отчасти отсутствие эффективности связано с применением универсального подхода ко всем пациентам с сепсисом. Диагностические и терапевтические стратегии, учитывающие индивидуальные особенности пациента, не получили широкого распространения в области сепсиса. Необходим переход к более персонализированному лечению по всем трем направлениям лечения сепсиса: антибиотикотерапии, реанимации и поддержке органов. Именно поэтому предпринимаются попытки стратифицировать пациентов на более однородные группы на основе общих для группы прогностических и предиктивных характеристик иммунного ответа. Такой подход является ключом к прецизионной медицине с отбором на основе патофизиологического механизма тех пациентов, кто с большей вероятностью ответит на специфическую терапию. Проблема заключается в относительно ограниченном понимании механизмов, управляющих иммунопатологией сепсиса. После десятилетий исследований сепсис остается нечетко определенным, и ни одно определение сепсиса не отражает сложность синдрома. Углубленный анализ фенотипических различий выявляет субгруппы пациентов, которым действительно помогают определенные вмешательства. Транскриптомный анализ цельной крови, плазмы и отдельных популяций иммунных клеток идентифицировал сигнатуры генной экспрессии, позволяющие не только отличить сепсис от синдрома неинфекционного системного воспалительного ответа, но и выделить эндотипы сепсиса с разными иммунными профилями и разными ответами на терапию, определяемые патобиологическим механизмом. Таким образом, растет интерес к более индивидуальному подходу к лечению сепсиса, но лучшие средства его реализации еще не определены, поэтому накопление информации продолжается.

Литература

Abrams S.T., Morton B., Alhamdi Y. et al. A novel assay for neutrophil extracellular trap formation independently predicts disseminated intravascular coagulation and mortality in critically ill patients. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200(7): 869–80. DOI: 10.1164/rccm.201811-2111OC.

Adelman M.W., Woodworth M.H., Langelier C. et al. The gut microbiome’s role in the development, maintenance, and outcomes of sepsis. Crit Care. 2020; 24(1): 278. DOI: 10.1186/s13054-020-02989-1.

Aldewereld Z.T., Zhang L.A., Urbano A. et al. Identification of clinical phenotypes in septic patients presenting with hypotension or elevated lactate. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 794423. DOI: 10.3389/fmed.2022.794423.

Antcliffe D.B., Burnham K.L., Al-Beidh F. et al. Transcriptomic signatures in sepsis and a differential response to steroids. From the VANISH Randomized Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2019; 199(8): 980–6. DOI: 10.1164/rccm.201807-1419OC.

Antonakos N., Gilbert C., Théroude C. et al. Modes of action and diagnostic value of miRNAs in sepsis. Front Immunol. 2022; 13: 951798. DOI: 10.3389/fimmu.2022.951798

Baghela A., Pena O.M., Lee A.H. et al. Predicting sepsis severity at first clinical presentation: the role of endotypes and mechanistic signatures. EBioMedicine. 2022; 75: 103776. DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103776.

Bhavani S.V., Carey K.A., Gilbert E.R. et al. Identifying novel sepsis subphenotypes using temperature trajectories. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2019; 200(3): 327–35. DOI: 10.1164/rccm.201806-1197OC.

Bodinier M., Peronnet E., Brengel-Pesce K. et al. Monocyte trajectories endotypes are associated with worsening in septic patients. Front Immunol. 2021; 12: 795052. DOI: 10.3389/fimmu.2021.795052.

Brakenridge S.C., Efron P.A., Cox M.C. et al. Current epidemiology of surgical sepsis: discordance between inpatient mortality and 1-year outcomes. Ann Surg. 2019; 270(3): 502–10. DOI: 10.1097/SLA.0000000000003458

Brakenridge S.C., Starostik P., Ghita G. et al. A transcriptomic severity metric that predicts clinical outcomes in critically ill surgical sepsis patients. Crit Care Explor. 2021; 3(10): e0554. DOI: 10.1097/CCE.0000000000000554.

Caserta S., Kern F., Cohen J. et al. Circulating plasma microRNAs can differentiate human sepsis and systemic inflammatory response syndrome (SIRS). Sci Rep. 2016; 6: 28006. DOI: 10.1038/srep28006.

Cummings M.J., Jacob S.T. Equitable endotyping is essential to achieve a global standard of precise, effective, and locally-relevant sepsis care. EBioMedicine. 2022; 86: 104348. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104348.

Darden D.B., Ghita G.L., Wang Z. et al. Chronic critical illness elicits a unique circulating leukocyte transcriptome in sepsis survivors. J Clin Med. 2021; 10(15): 3211. DOI: 10.3390/jcm10153211.

Darden D.B., Kelly L.S., Fenner B.P. et al. Dysregulated immunity and immunotherapy after sepsis. J Clin Med. 2021; 10(8): 1742. DOI: 10.3390/jcm10081742.

Davenport E.E., Burnham K.L., Radhakrishnan J. et al. Genomic landscape of the individual host response and outcomes in sepsis: a prospective cohort study. Lancet Respir Med. 2016; 4(4): 259–71. 10.1016/S2213-2600(16)00046-1.

Davis F.M., Schaller M.A., Dendekker A. et al. Sepsis induces prolonged epigenetic modifications in bone marrow and peripheral macrophages impairing inflammation and wound healing. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2019; 39(11): 2353–66. DOI: 10.1161/ATVBAHA.119.312754.

DeMerle K.M., Angus D.C., Baillie J.K. et al. Sepsis subclasses: a framework for development and interpretation. Crit Care Med. 2021; 49(5): 748–59. DOI: 10.1097/CCM.0000000000004842.

Evans L., Rhodes A., Alhazzani W. et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. 2021; 47(11): 1181–247. DOI: 10.1007/s00134-021-06506-y.

Formosa A., Turgeon P., Dos Santos C.C. et al. Role of miRNA dysregulation in sepsis. Mol Med. 2022; 28(1): 99. DOI: 10.1186/s10020-022-00527-z.

Haak B.W., Argelaguet R., Kinsella C.M. et al. Integrative transkingdom analysis of the gut microbiome in antibiotic perturbation and critical illness. mSystems. 2021; 6(2): e01148–20. DOI: 10.1128/mSystems.01148-20.

Hawez A., Taha D., Algaber A. et al. MiR-155 regulates neutrophil extracellular trap formation and lung injury in abdominal sepsis. J Leukoc Biol. 2022; 111(2): 391–400. DOI: 10.1002/JLB.3A1220-789RR.

Herminghausa A., Osuchowskib M.F. How sepsis parallels and differs from COVID-19. eBioMedicine. 2022; 86: 104355. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104355.

Hollen M.K., Stortz J.A., Darden D. et al. Myeloid-derived suppressor cell function and epigenetic expression evolves over time after surgical sepsis. Crit Care. 2019; 23(1): 355. DOI: 10.1186/s13054-019-2628-x.

Hoogendijk A.J., van Vught L.A., Wiewel M.A., et al. Kinase activity is impaired in neutrophils of sepsis patients. Haematologica. 2019; 104(6): e233–5. DOI: 10.3324/haematol.2018.201913.

Hotchkiss R.S., Colston E., Yende S. et al. Immune checkpoint inhibition in sepsis: a phase 1b randomized, placebo-controlled, single ascending dose study of antiprogrammed cell Death-Ligand 1 antibody (BMS-936559). Crit. Care Med. 2019; 47(5): 632–42. DOI: 10.1097/CCM.0000000000003685.

Hotchkiss R.S., Colston E., Yende S. et al. Immune checkpoint inhibition in sepsis: a Phase 1b randomized study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of nivolumab. Intensive Care Med. 2019; 45(10): 1360–71. DOI: 10.1007/s00134-019-05704-z.

Karakike E., Giamarellos-Bourboulis E.J. Macrophage activation-like syndrome: a distinct entity leading to early death in sepsis. Front. Immunol. 2019; 321(20): 1993–2002. DOI: 10.1001/jama.2019.5358.

Kerris EWJ., Hoptay C., Calderon T., Freishtat R.J. Platelets and platelet extracellular vesicles in hemostasis and sepsis. J. Investig. Med. 2020; 68(4): 813–20. DOI: 10.1136/jim-2019-001195.

Kim S.M., DeFazio J.R., Hyoju S.K. et al. Fecal microbiota transplant rescues mice from human pathogen mediated sepsis by restoring systemic immunity. Nat Commun. 2020; 11(1): 2354. DOI: 10.1038/s41467-020-15545-w.

Komorowski M., Green A., Tatham K.C. et al. Sepsis biomarkers and diagnostic tools with a focus on machine learning. EBioMedicine. 2022; 86: 104394. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104394.

König R., Kolte A., Ahlers O. et al. Use of IFNγ/IL10 ratio for stratification of hydrocortisone therapy in patients with septic shock. Front Immunol. 2021; 12: 607217. DOI: 10.3389/fimmu.2021.607217.

Kreitmann L., Bodinier M., Fleurie A. et al. Mortality prediction in sepsis with an immune-related transcriptomics signature: a multi-cohort analysis. Front Med (Lausanne). 2022; 9: 930043. DOI: 10.3389/fmed.2022.930043.

Leijte G.P., Rimmelé T., Kox M. et al. Monocytic HLA-DR expression kinetics in septic shock patients with different pathogens, sites of infection and adverse outcomes. Crit. Care. 2020; 24(1): 110. DOI: 10.1186/s13054-020-2830-x.

Liu R., Greenstein J.L., Fackler J.C. et al. Spectral clustering of risk score trajectories stratifies sepsis patients by clinical outcome and interventions received. Elife. 2020; 9: e58142. DOI: 10.7554/eLife.58142.

Mewes C., Alexander T., Benedikt Büttner et al. Effect of the Lymphocyte Activation Gene 3 polymorphism rs951818 on mortality and disease progression in patients with sepsis — a prospective genetic association study. J Clin Med. 2021; 10(22): 5302. DOI: 10.3390/jcm10225302.

Mewes C., Alexander T., Büttner B. et al. TIM-3 genetic variants are associated with altered clinical outcome and susceptibility to gram-positive infections in patients with sepsis. Int J Mol Sci. 2020; 21(21): 8318. DOI: 10.3390/ijms21218318.

Mewes C., Büttner B., Hinz Jo. et al. The CTLA-4 rs231775 GG genotype is associated with favorable 90-day survival in Caucasian patients with sepsis. Sci Rep. 2018; 8(1): 15140. DOI: 10.1038/s41598-018-33246-9

Miao H., Chen S., Ding R. Evaluation of the molecular mechanisms of sepsis using proteomics. Front Immunol. 2021; 12: 733537. DOI: 10.3389/fimmu.2021.733537.

Reddy K., Sinha .P, O’Kane C.M. et al. Subphenotypes in critical care: translation into clinical practice. Lancet Respir. Med. 2020; 8(6): 631–43. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30124-7.

Ren C., Yao R.Q., Zhang H. et al. Sepsis-associated encephalopathy: a vicious cycle of immunosuppression. J Neuroinflammation. 2020; 17(1): 14. DOI: 10.1186/s12974-020-1701-3.

Reyes M., Filbin M.R., Bhattacharyya R.P. et al. An immune-cell signature of bacterial sepsis. Nat Med. 2020; 26(3): 333–40. DOI: 10.1038/s41591-020-0752-4.

Reyes M., Filbin M.R., Bhattacharyya R.P. et al. Plasma from patients with bacterial sepsis or severe COVID-19 induces suppressive myeloid cell production from hematopoietic progenitors in vitro. Sci Transl Med. 2021; 13(598): eabe9599. DOI: 10.1126/scitranslmed.abe9599.

Roquilly A., Jacqueline C., Davieau M. et al. Alveolar macrophages are epigenetically altered after inflammation, leading to long-term lung immunoparalysis. Nat. Immunol. 2020; 21(6): 636–48. DOI: 10.1038/s41590-020-0673-x.

Seymour C.W., Kennedy J.N., Wang S. et al. Derivation, validation, and potential treatment implications of novel clinical phenotypes for sepsis. JAMA. 2019; 321(20): 2003–17. DOI: 10.1001/jama.2019.5791.

Shankar-Hari M., Phillips G.S., Levy M.L. et al. Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 775–87. DOI: 10.1001/jama.2016.0289.

Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W. et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315(8): 801–10. DOI: 10.1001/jama.2016.0287.

Stanski N.L., Wong H.R. Prognostic and predictive enrichment in sepsis. Nat Rev Nephrol. 2020; 16(1): 20–31. DOI: 10.1038/s41581-019-0199-3.

Sweeney T.E., Azad T.D., Donato M. et al. Unsupervised analysis of transcriptomics in bacterial sepsis across multiple datasets reveals three robust clusters. Crit Care Med. 2018; 46(6): 915–25. DOI: 10.1097/CCM.0000000000003084.

Sweeney T.E., Perumal T.M., Henao Ricardo et al. A community approach to mortality prediction in sepsis via gene expression analysis. Nat Commun. 2018; 9(1): 694. DOI: 10.1038/s41467-018-03078-2.

Torres L.K., Pickkers P., van der Poll T. Sepsis-induced immunosuppression. Annu Rev Physiol. 2022; 84: 157–81. DOI: 10.1146/annurev-physiol-061121-040214.

Van der Poll T., Shankar-Hari M., Wiersinga W.J. The immunology of sepsis. Immunity. Immunity. 2021; 54(11): 2450–64. DOI: 10.1016/j.immuni.2021.10.012.

Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat Rev Nephrol. 2018; 14(2): 121–37. DOI: 10.1038/nrneph.2017.165.

Vincent J.L. Current sepsis therapeutics. EBioMedicine. 2022; 86: 104318. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104318.

Vincent J.L. Emerging paradigms in sepsis. EBioMedicine. 2022; 86: 04398. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104398.

Wakeley M.E., Gray C.C., Monaghan S.F.et al. Check point inhibitors and their role in immunosuppression in sepsis. Crit. Care Clin. 2020; 36(1): 69–88. DOI: 10.1016/j.ccc.2019.08.006.

Wang Z.F., Yang Y.M., Fan H. Diagnostic value of MiR-155 for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome in patients with sepsis. J Int Med Res. 2020; 48(7): 300060520943070. DOI: 10.1177/0300060520943070.

Watanabe E., Nishida O., Kakihana Y. et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of nivolumab in patients with sepsis-induced immunosuppression: a multicenter, open-label phase 1/2 study. Shock. 2020; 53(6): 686–94. DOI: 10.1097/SHK.0000000000001443.

Wiersinga W.J., van der Poll T. Immunopathophysiology of human sepsis. EBioMedicine. 2022; 86: 104363. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.104363.

Wisler J.R., Singh K., Mccarty A.R. et al. Proteomic pathway analysis of monocyte-derived exosomes during surgical sepsis identifies immunoregulatory functions. Surg Infect (Larchmt). 2020; 21(2): 101–11. DOI: 10.1089/sur.2019.051.

Wong H.R., Hart K.W., Lindsell C.J., Sweeney T.E. External corroboration that corticosteroids may be harmful to septic shock endotype A patients. Crit. Care Med. 2021; 49(1): e98–e101. DOI: 10.1097/CCM.0000000000004709.

Xia D., Wang S., Yao R. et al. Pyroptosis in sepsis: comprehensive analysis of research hotspots and core genes in 2022. Front Mol Biosci. 2022; 9: 955991. DOI: 10.3389/fmolb.2022.955991.