МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РЕПАРАЦИИ ТКАНЕЙ РОГОВИЦЫ

Александр Абрамович Стадников; Дмитрий Вячеславович  Олейник

doi:10.56871/RBR.2024.84.99.009

Александр Абрамович Стадников Оренбургский государственный медицинский университет. 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6
Дмитрий Вячеславович Олейник Оренбургский филиал ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова». 460047, г. Оренбург, ул. Салмышская, 17 https://orcid.org/0009-0006-3421-6602

DOI: https://doi.org/10.56871/RBR.2024.84.99.009

Ключевые слова: регенерация, роговица, экспрессия генов

Аннотация

В статье приводится обзор научной литературы по вопросам репаративного гистогенеза и дифференцировки клеток в роговице на генетическом уровне. Наиболее уязвимой оболочкой при травмах глаза является роговица. Важное значение приобретает оценка процессов ее регенерации, в том числе на молекулярно-генетическом уровне. Знания о молекулярной биологии регенераторных генов далеки от полноты, и многие аспекты остаются недостаточно изученными. В регенерации тканей роговицы, в том числе после травмы, принимают участие гены MKI67, TAB3, PAX6. В данном обзоре делается акцент на этих трех генах. Белок Ki-67 — универсальный маркер пролиферации, необходим для поддержания клеточного цикла. Pax-6 — ранний маркер дифференцировки эпителиальных клеток роговицы. Экспрессия данного гена подавляется во многих тканях взрослого человека, но она сохраняется в роговице глаза, участвуя в нормальном ее функционировании. Ген TAB3 как коррелят активации TGF-β способствует увеличению интенсивности пролиферации и миграции эпителиоцитов, содействует быстрому заживлению раневой поверхности. В настоящее время актуализируется изучение закономерностей цито- и гистогенезов, дифференцировки клеток и тканей органа зрения, их физиологической и репаративной регенерации и регуляции этих процессов на молекулярно-генетическом уровне в аспекте регенеративной медицины.

Литература

Бабиченко И.И., Ковязин В.А. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста. М.: РУДН; 2008.

Васильева Т.А., Воскресенская А.А., Поздеева Н.А., Марахонов А.В., Зинченко Р.А. Характеристика гена РАХ6 и роль его мутаций в развитии наследственной патологии органа зрения. Генетика. М.: Наука. 2018;54(9):979–987.

Гололобов В.Г., Гайворонский И.В., Деев Р.В. с соавт. Репаративная регенерация многослойного эпителия роговицы: биотехнологический потенциал. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2008;3(4):55–59.

Канюков В.Н., Стадников А.А. Экспериментально-гистологические основы новых технологий в офтальмохирургии. Оренбург: Южный Урал; 2009.

Кнорре А.Г. Эмбриональный гистогенез: морфологические очерки. Медицина, Ленинградское отделение; 1971.

Bruno S., Darzynkiewicz Z. Cell cycle dependent expression and stability of the nuclear protein detected by Ki-67 antibody in HL-60 cells. Cell Prolif. 1992;25:31–40. DOI:10.1111/j.1365-2184.1992.tb01435.x.

Chui J., Coroneo M.T., Tat L.T., Crouch R., Wakefield D., Di Girolamo N. Ophthalmic pterygium: A stem cell disorder with premalignant features. Am J Pathol. 2011;178:817–27.

Connor T.B., Jr., Roberts A.B., Sporn M.B., Danielpour D., Dart L.L., Michels R.G., de Bustros S., Enger C., Kato H., Lansing M. et al. Correlation of fibrosis and transforming growth factor-β type 2 levels in the eye. J. Clin. Investig. 1989;83:1661–1666.

Darland D.C., Link B.A., Nishi R. Activin A and follistatin expression in developing targets of ciliary ganglion neurons suggests a role in regulating neurotransmitter phenotype. Neuron. 1995;15:857–866. DOI:10.1016/0896-6273(95)90176-0.

Davis J., Duncan M.K., Robison W.G. Jr, Piatigorsky J. Requirement for Pax6 in corneal morphogenesis: a role in adhesion. J Cell Sci. 2003;116:2157–2167.

Davis J., Piatigorsky J. Overexpression of Pax6 in mouse cornea directly alters corneal epithelial cells: changes in immune function, vascularization, and differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(7):4158–68. DOI: 10.1167/iovs.10-6726.

Duchrow M., Schluter C., Wohlenberg C., Flad H.D., Gerdes J. Molecular characterization of the gene locus of the human cell proliferation-associated nuclear protein defined by monoclonal antibody Ki-67. Cell Prolif. 1996;29:1–12. DOI:10.1111/j.1365-2184.1996.tb00090.x.

Fukuda K., Chikama T., Takahashi M., Nishida T. Long-term follow-up after lamellar keratoplasty in a patient with bilateral idiopathic corneal keloid. Cornea. 2011;30:1491–1494. DOI: 10.1097/ICO.0b013e31822018f2.

García-Villegas R., Escamilla J., Sánchez-Guzmán E., et al. Pax-6 is expressed early in the differentiation of a corneal epithelial model system. J. Cell. Physiol. 2009;220:348–356.

Gerdes J. et al. Immunobiochemical and molecular biologic characterization of the cell proliferation-associated nuclear antigen that is defined by monoclonal antibody Ki-67. Am. J. Pathol. 1991;138:867–873.

Gerdes J., Schwab U., Lemke H., Stein H. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. Int. J. Cancer 1983;31:13–20. DOI:10.1002/ijc.2910310104.

Govinden R., Bhoola K.D. Genealogy, expression, and cellular function of transforming growth factor-β Pharmacol. Ther. 2003;98:257–265. DOI: 10.1016/S0163-7258(03)00035-4.

Hachana S., Larrivée B. TGF-β Superfamily Signaling in the Eye: Implications for Ocular Pathologies. Cells. 2022;11(15):2336. DOI: 10.3390/cells11152336.

Heidebrecht H.J., Buck F., Haas K., Wacker H.H., Parwaresch R. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 yield new data on the ‘Ki-67'proteins. Cell Prolif. 1996;29:413–425. DOI:10.1111/j.1365-2184.1996.tb00984.x

Hill R.E., Favor J., Hogan B.L.M., Ton C.C.T., Saunders G..F, Hanson I.M., Prosser J., Jordan T., Hastie N.D., van Heyningen V. Mouse Small eye results from mutations in a paired-like homeobox-containing gene. Nature. 1991;354:522–525.

Huh M.I., Chang Y., Jung J.C. Temporal and spatial distribution of TGF-β isoforms and signaling intermediates in corneal regenerative wound repair. Histol. Histopathol. 2009;24:1405–1416. DOI: 10.14670/HH-24.1405.

Kitazawa K., Hikichi T., Nakamura T., Sotozono C., Kinoshita S., Masui S. PAX6 regulates human corneal epithelium cell identity. Exp Eye Res. 2017;154:30–38. DOI: 10.1016/j.exer.2016.11.005.

Koroma B.M., Yang J., Sundin O.H. The Pax-6 homeobox gene is expressed throughout the corneal and conjunctival epithelia. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;38:108–120.

Latta L., Stachon T., Seitz B., Szentmáry N. Response to: HCE-T cells express cornea-specific differentiation marker, PAX6 protein. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022;260(12):4019–4020. DOI: 10.1007/s00417-022-05762-y.

Leiper L.J., Walczysko P., Kucerova R., Ou J., Shanley L.J., Lawson D., Forrester J.V., McCraig C.D., Zhao M., Collinson J.M. The roles of calcium signaling and ERK1/2 phosphorylation in a Pax6+/- mouse model of epithelial wound-healing delay. BMC Biol. 2006;4:27.

Liang K., Zhengxuan J., Ding B.Q., Cheng P., Huang D.K., Tao L.M. Expression of cell proliferation and apoptosis biomarkers in pterygia and normal conjunctiva. Molecular Vision. 2011;17:1687–93.

Mahesh M., Mittal S.K., Kishore S., Singh A., Gupta N., Rana R. Expression of p53 and Ki-67 proteins in patients with increasing severity and duration of pterygium. Indian J Ophthalmol. 2021;69(4):847–850. DOI: 10.4103/ijo.IJO_1034_20.

Manuel M.N., Mi D., Mason J.O., Price D.J. Regulation of cerebral cortical neurogenesis by the Pax6 transcrip-tion factor. Front Cell Neurosci. 2015;9:70. DOI:10.3389/fncel.2015.00070.

Medeiros C.S., Saikia P., de Oliveira R.C., Lassance L., Santhiago M.R., Wilson S.E. Descemet’s Membrane Modulation of Posterior Corneal Fibrosis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2019;60(4):1010–1020. DOI: 10.1167/iovs.18-26451.

Miller I., Min M., Yang C., Tian C., Gookin S., Carter D., Spencer S.L. Ki67 is a graded rather than a binary marker of proliferation versus quiescence. Cell Rep. 2018;24:1105–1112. DOI:10.1016/j.celrep.2018.06.110.

Mohan R.R., Sharma A., Netto M.V., Sinha S., Wilson S.E. Gene therapy in the cornea. Prog. Retin. Eye Res. 2005;24:537–559. DOI: 10.1016/j.preteyeres.2005.04.001.

Nam S.M., Maeng Y.S., Kim E.K., Seo K.Y., Lew H. Ex Vivo Expansion of Human Limbal Epithelial Cells Using Human Placenta-Derived and Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells Int. 2017;2017:4206187. DOI: 10.1155/2017/4206187.

Okumura N., Kay E.P., Nakahara M., Hamuro J., Kinoshita S., Koizumi N. Inhibition of TGF-β signaling enables human corneal endothelial cell expansion in vitro for use in regenerative medicine. PLoS ONE. 2013;8:e58000. DOI: 10.1371/journal.pone.0058000.

Ouyang H., Xue Y., Lin Y. et al. WNT7A and PAX6 define corneal epithelium homeostasis and pathogenesis. Nature. 2014;511(7509):358–361.

Saika S. TGF-β signal transduction in corneal wound healing as a therapeutic target. Cornea. 2004;23:S25–S30. DOI: 10.1097/01.ico.0000136668.41000.73.

Sasamoto Y., Hayashi R., Park S.J., Saito-Adachi M., Suzuki Y., Kawasaki S., Quantock A.J., Nakai K., Tsujikawa M., Nishida K. PAX6 Isoforms, along with Reprogramming Factors, Differentially Regulate the Induction of Cornea-specific Genes. Sci Rep. 2016;6:20807. DOI: 10.1038/srep20807.

Schluter C., Duchrow M., Wohlenberg C., Becker M.H., Key G., Flad H.D., Gerdes J. The cell proliferation-associated antigen of antibody Ki-67: a very large, ubiquitous nuclear protein with numerous repeated elements, representing a new kind of cell cycle-maintaining proteins. J. Cell Biol. 1993;123:513–522. DOI:10.1083/jcb.123.3.513.

Shah M., Foreman D.M., Ferguson M.W. Control of scarring in adult wounds by neutralising antibody to transforming growth factor β Lancet. 1992;339:213–214. DOI: 10.1016/0140-6736(92)90009-R.

Tandon A., Tovey J.C., Sharma A., Gupta R., Mohan R.R. Role of transforming growth factor Β in corneal function, biology and pathology. Curr. Mol. Med. 2010;10:565–578. DOI: 10.2174/1566524011009060565.

Ton C.C., Hirvonen H., Miwa H. et al. Positional cloning and characterization of a paired box- and homeo-box-containing gene from the aniridia region. Cell.1991;67(6):1059–1074.

van Diest P.J., Brugal G., Baak J.P. Proliferation markers in tumours:Interpretation and clinical value. J Clin Pathol. 1998;51:716–24.

Zhang W., Cveklova K., Oppermann B., Kantorow M., Cvekl A. Quantitation of PAX6 and PAX6(5a) transcript levels in adult human lens, cornea, and monkey retina. Mol Vis. 2001;7:1–5.

Zieske J.D., Hutcheon A.E., Guo X., Chung E.H., Joyce N.C. TGF-β receptor types I and II are differentially expressed during corneal epithelial wound repair. Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:1465–1471.