ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ И МЕТАБОЛИЗМ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Аннотация
В обзорной статье рассмотрены современные аспекты печеночного метаболизма применяемых в настоящее время противотуберкулезных препаратов первого, второго и третьего ряда. Показаны возможные варианты генетического полиморфизма ферментов I и II фаз биотрансформации лекарственных препаратов и его влияние на частоту возникновения лекарственно-индуцированных поражений печени. Рассмотрена частота гепатотоксических реакций на фоне терапии лекарственными средствами в составе режимов химиотерапии, применяемых для лечения туберкулеза. Проанализированы данные о тяжести поражений печени и характере преобладающего биохимического синдрома (цитолитический, холестатический и смешанный варианты) в зависимости от используемого препарата. Особый акцент сделан на влиянии на печень новых противотуберкулезных лекарственных средств — бедаквилина, линезолида и деламанида. Выявлены препараты, имеющие максимальный риск лекарственной гепатотоксичности (изониазид, рифампицин, пиразинамид, ПАСК, амоксициллин/клавуланат), а также противотуберкулезные лекарственные средства с недоказанным негативным влиянием на печень (линезолид и деламанид). Сделан вывод о необходимости дальнейшего изучения метаболизма противотуберкулезных препаратов и его влияния на частоту лекарственных поражений печени с целью своевременного мониторинга побочных эффектов лекарственной терапии и их профилактики.
Литература
Аксенова В.А., Рейзис А.Р., Борзакова С.Н. и др. Диагностика и лечение лекарственно-индуцированных поражений печени у детей и взрослых, больных туберкулёзом. Методические рекомендации. M.; 2012.
Алексеева Е.С., Маркелова Е.Ю., Аблямитов Э.М. Взгляд на лекарственные поражения печени при противотуберкулезной химиотерапии. Клинический случай. Наука и образование: отечественный и зарубежный опыт. 2021: 231–7.
Анисимова С.И., Шаяхметова Г.М., Воронина А.К., Коваленко В.Н. Влияние комбинаций противотуберкулезных препаратов I поколения на некоторые показатели монооксигеназной системы и антиоксидантный статус печени крыс. Современные проблемы токсикологии. 2012; (1): 16–9.
Баласанянц Г.С., Суханов Д.С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения. Учебное пособие. СПб.: Тактик-Студио; 2015.
Борисов С.Е., Иванова Д.А. Новый противотуберкулезный препарат — Бедаквилин. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2014; (1-2): 44–51.
Борисов С.Е., Филиппов А.В., Иванова Д.А. и др. Эффективность и безопасность основанных на использовании бедаквилина режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания: непосредственные и окончательные результаты. Туберкулез и болезни легких. 2019; 97(5): 28–42. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2019-97-5-28-40.
Буеверов А.О., Буеверова Е.Л. Эволюция представлений о лекарственных поражениях печени. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 163(3): 89–96.
Васильева Е.Б., Клочкова Л.В., Король О.И. и др. Туберкулез у детей и подростков. СПб.: Питер; 2005.
Васильева И.А., Тестов В.В., Стерликов С.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в годы пандемии COVID-19 — 2020–2021 гг. Туберкулез и болезни легких. 2022; 100(3): 6–12. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-3-6-12.
Возненко А.А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом органов дыхания и пути их преодоления. Автореф. дис. … канд. мед. наук. Волгоград; 2012.
Дехнич А.В., Хачатрян Н.Н. Новые и старые оксазолидиноны. Тедизолид и линезолид — в чем отличия? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия 2017; 19(2): 121–9.
Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Новоселов П.Н. и др. Гепатотоксичность противотуберкулезных препаратов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 156(8): 116–24.
Еремеева В.А., Елисеева Е.В., Тыртышникова А.В. и др. Нежелательные побочные реакции на химиотерапию туберкулеза у впервые выявленных больных. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21(S1): 28–28.
Зинченко Ю С., Басанцова Н.Ю., Старшинова А.Я. и др. Туберкулез сегодня: основные направления исследований по профилактике, диагностике и лечению. Russian Biomedical Research. 2018; 3(4): 24–34.
Иванова Д.А., Галкина К.Ю., Борисов С.Е. и др. Фармакогенетические методы в оценке риска гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулезом. Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2018; 3: 43–8.
Иванова Д.А., Борисов С.Е., Родина О.В. и др. Безопасность режимов лечения больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя согласно новым рекомендациям ВОЗ 2019 г. Туберкулез и болезни легких. 2020; 98(1): 5–15. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-1-5-15.
Казаков А.В., Можокина Г.Н., Аксенова В.А. и др. Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулезных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулезом. Антибиотики и химиотерапия. 2018; 63(5-6): 20–5.
Качанова А.А., Пименова Ю.А., Шуев Г.Н. и др. Изучение влияния полиморфных маркеров гена NAT2 на риск развития нежелательных реакций у пациентов с легочными формами туберкулеза, получавших изониазид и рифампицин. Безопасность и риск фармакотерапии. 2021; 9(1): 25–33.
Королева М.В. Гепатопротекторные свойства и фармакодинамика лекарственных средств, влияющих на метаболические процессы, у больных с экзогенно-токсическими поражениями печени. Автореф. дис…д-ра мед. наук. Волгоград; 2015.
Краснова Н.М., Евдокимова Н.Е., Егорова А.А. и др. Влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания. Антибиотики и химиотерапия. 2020; 65 (7-8): 31–6.
Краснова Н.М., Николаев В.М. Изониазид-индуцированное поражение печени: фармакогенетические аспекты. Российский журнал персонализированной медицины. 2022; 2(3): 38–46. https://doi.org/10.18705/2782-3806-2022-2-3-38-46.
Крылова И.Н., Цублова Е.Г. Механизмы гепатотоксического действия лекарственных средств. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020; 83 (10): 28–32.
Кудлай Д.А. Разработка и внедрение в клиническую практику нового фармакологического вещества из класса диарилхинолинов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021; 84 (3): 41–7. DOI: 10.30906/0869-2092-2021-84-3-41-47.
Лозовская М.Э., Белушков В.В., Гурина О.П. и др. Сравнительная оценка инновационных тестов в диагностике латентной и активной туберкулезной инфекции у детей. Педиатр. 2014; 5(3): 46–50. DOI: 10.17816/PED5346-50.
Луговкина Т.К., Скорняков С.Н., Кильдюшева Е.И., Егоров Е.А. Современные подходы к поиску активных препаратов, схем и режимов химиотерапии туберкулеза. Туберкулез и болезни легких. 2020; 98(6): 60–9. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-6-60-69.
Макарова С.И. Роль полиморфизма генов ферментов в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулезной терапии. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. Уфа; 2011.
Мирошниченко И.И. Рациональное дозирование и мониторинг лекарственных средств. Практическое руководство. М.: МИА; 2011: 271–6.
Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких. М.: МИА; 2007.
Морозова Т.И., Отпущенникова О.Н., Докторова Н.П., Данилов А.Н. Опыт применения препарата бедаквилин в лечении больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя. Туберкулез и болезни легких. 2016; 94(2): 29–35.
Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Фармакоэпидемиология и фармакоэкономика туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя. Фармакоэкономика. 2021; 14 (2): 235–48.
Павлова М.В., Сапожникова Н.В., Арчакова Л.И. и др. Эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких с использованием препаратов третьего ряда. Медицинский Альянс. 2017; 3: 45–51.
Павлова М.В., Ершова Е.С., Чернохаева И.В. и др. Нежелательные реакции при лечении туберкулеза органов дыхания препаратами нового поколения. Медицинский альянс. 2018; 2: 23–8.
Павлова М.В., Яковчук А.А., Чернохаева И.В. и др. Сравнительный анализ нежелательных реакций на фоне стандартной терапии туберкулеза органов дыхания при множественной лекарственной устойчивости возбудителя и при включении препарата Перхлозон. Медицинский альянс. 2015; (1): 109–10.
Пантелеев А.М., Галкин В.Б., Горбанова Н.В. и др. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу в Санкт-Петербурге в 2020 году. Информационный бюллетень. 2021; (3): 20–1.
Рузанов Д.Ю., Скрягина Е.М., Буйневич И.В. и др. Новые схемы и новые препараты в лечении туберкулеза: шагаем в ногу? Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021; 23(1): 27–42.
Скрягина Е.М., Гуревич Г.Л., Солодовникова В.В. и др. Безопасность режимов противотуберкулезной терапии с включением новых и перепрофилированных лекарственных средств. Рецепт. 2018; (2): 160–78.
Суханов Д.С. Фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе (экспериментально-клиническое исследование). Автореф. дис…д-ра мед. наук. СПб.; 2014.
Сычев Д.А., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. Клиническая фармакология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012: 187–209.
Тихонова Л.Ю., Соколова В.В., Тарасюк И.А. и др. Опыт применения препарата бедаквилин у больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в амурской области. Туберкулез и болезни легких. 2018; 96(6): 45–50. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2018-96-6-45-50.
Ушкалова Е.А., Зырянов С.К. Эффективность и безопасность современных фторхинолонов. М.: МИА; 2017.
Хорошинина Л.П., Фоминых Ю.А. Прижизненно нераспознанный вторичный туберкулез у гериатрического пациента: клинический случай. Университетский терапевтический вестник. 2021; 3(4): 136–44.
Шабанов П.Д. Линезолид в лечении мультирезистентных форм туберкулеза. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2018; 16(3): 36–46.
Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Левашев Ю.Н. и др. Доклинические и клинические исследования нового противотуберкулезного препарата Перхлозон. Терапевтический архив. 2016; 88(3): 111–15.
Abdul-Aziz A.A., Elhassan M.M., Abdulsalam S.A. Multi-drug resistance tuberculosis (MDR-TB) in Kassala State, Eastern Sudan. Trop Doct. 2013; 43(2): 66–70. DOI: 10.1177/0049475513490421.
Arbex M.A., Varella Mde C., Siqueira H.R., Mello F.A. Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 1: first-line drugs. J Bras Pneumol. 2010; 36(5): 626–40. DOI: 10.1590/s1806-37132010000500016.
Arbex M.A., Varella Mde C., Siqueira H.R., Mello F.A. Antituberculosis drugs: drug interactions, adverse effects, and use in special situations. Part 2: second line drugs. J Bras Pneumol. 2010; 36(5): 641–56. DOI: 10.1590/s1806-37132010000500017.
Azuma J., Ohno M., Kubota R. et al. Pharmacogenetics-based tuberculosis therapy research group. NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: a randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. Eur J Clin Pharmacol. 2013; 69(5): 1091–101. DOI: 10.1007/s00228-012-1429-9.
Babalik A., Arda H., Bakırcı N. et al. Management of and risk factors related to hepatotoxicity during tuberculosis treatment. Tuberk Toraks. 2012; 60(2): 136–44.
Baskaran U.L., Sabina E. P. Clinical and experimental research in antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: a review. J. Integr. Med. 2017; 15(1): 27–36.
Brunton L.L. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics ; ed. by L.L. Brunton. 12th ed. N.Y.: McGraw Hill Medical; 2011.
Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS One. 2012; 7(10): e47769. DOI: 10.1371/journal.pone.0047769.
Chang T.E., Huang Y. S., Chang C. H. et al. The susceptibility of anti-tuberculosis drug-induced liver injury and chronic hepatitis C infection: A systematic review and meta-analysis. J. Chin. Med. Assoc. 2018; 81(2): 111–8.
Cheung S., Bulovic J., Pillai A. et al. A case of meropenem-induced liver injury and jaundice. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2021; 11(1): 143–4. DOI: 10.1080/20009666.2020.
Chobotar O.P. Acceptability of short-term 12-months regime of chemotherapy in treatment of patients with pre-extensively drug-resistant tuberculosis. Modern Science. 2017; (5-2): 90–5.
Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N. et al. Nix-TB Trial Team. Treatment of Highly Drug-Resistant Pulmonary Tuberculosis. N Engl J Med. 2020; 382(10): 893–902. DOI: 10.1056/NEJMoa1901814.
Corsini A., Bortolini M. Drug-induced liver injury: the role of drug metabolism and transport. J Clin Pharmacol. 2013; 53(5): 463–74. DOI: 10.1002/jcph.23.
Costa G.N., Magno L.A., Santana C.V. et al. Genetic interaction between NAT2, GSTM1, GSTT1, CYP2E1, and environmental factors is associated with adverse reactions to anti-tuberculosis drugs. Mol Diagn Ther. 2012; 16(4): 241–50. DOI: 10.1007/BF03262213.
Coyne K.M., Pozniak A.L., Lamorde M., Boffito M. Pharmacology of second-line antituberculosis drugs and potential for interactions with antiretroviral agents. AIDS. 2009; 23(4): 437–46. DOI: 10.1097/qad.0b013e328326ca50.
Fekete F., Mangó K., Minus A. et al. CYP1A2 mRNA Expression Rather than Genetic Variants Indicate Hepatic CYP1A2 Activity. Pharmaceutics. 2022; 14(3): 532. DOI: 10.3390/pharmaceutics14030532.
Gaida R., Truter I., Peters C.A. Adverse effects of bedaquiline in patients with extensively drug-resistant tuberculosis. S Afr J Infect Dis. 2020; 35(1): 23. DOI: 10.4102/sajid.v35i1.23.
González R., Cruz A., Ferrín G. et al. Cytoprotective properties of rifampicin are related to the regulation of detoxification system and bile acid transporter expression during hepatocellular injury induced by hydrophobic bile acids. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2011; 18(5): 740–50. DOI: 10.1007/s00534-011-0396-3.
Gopal P., Dick T. The new tuberculosis drug Perchlozone shows cross-resistance with thiacetazone. Int J Antimicrob Agents. 2015; 45(4): 430–3. DOI: 10.1016/j.ijantimicag.2014.12.026.
Hassan H.M., Yousef B.A., Guo H. et al. Investigating the CYP2E1 Potential Role in the Mechanisms Behind INH/LPS-Induced Hepatotoxicity. Front Pharmacol. 2018; 9: 198. DOI: 10.3389/fphar.2018.00198.
Heo Y.A. Imipenem / Cilastatin / Relebactam: A Review in Gram-Negative Bacterial Infections. Drugs. 2021; 81: 377–88. https://doi.org/10.1007/s40265-021-01471-8.
Hercus C.G., Khoo J.K., Jones T.E. A case of hyperacute hepatotoxicity in response to tuberculosis therapy. Int J Tuberc Lung Dis. 2012; 16(12): 1709–10. DOI: 10.5588/ijtld.12.0489.
Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyl- transferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med. 2018; 13(1): 1408381. DOI: 10.1080/19932820.2017.1408381.
Keshavjee S, Gelmanova Y., Shin S.S. Hepatotoxicity during treatment for multidrug-resistant tuberculosis: occurrence, management and outcome. Int J Tuberc Lung Dis. 2012; 16(5): 596–603. DOI: 10.5588/ijtld.11.0591.
Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M. et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep. 2019; 39(1): BSR20180845. DOI: 10.1042/BSR20180845.
Kim S.H., Kim S.H., Lee J.H. et al. Polymorphisms in drug transporter genes (ABCB1, SLCO1B1 and ABCC2) and hepatitis induced by antituberculosis drugs. Tuberculosis (Edinb). 2012; 92(1): 100–4. DOI: 10.1016/j.tube.2011.09.007.
Lewis J.M., Sloan D.J. The role of delamanid in the treatment of drug-resistant tuberculosis. Ther Clin Risk Manag. 2015; 11: 779–91. DOI: 10.2147/TCRM.S71076.
Li F., Lu J, Cheng J. et al. Human PXR modulates hepatotoxicity associated with rifampicin and isoniazid co-therapy. Nat Med. 2013; 19(4): 418–20. DOI: 10.1038/nm.3104.
Liebchen U., Rakete S., Vogeser M. et al. The Role of Non-Enzymatic Degradation of Meropenem-Insights from the Bottle to the Body. Antibiotics (Basel). 2021; 10(6): 715. DOI: 10.3390/antibiotics10060715.
Liver Tox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012–2017 Jan 15 // https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31643176/.
Minion J., Gallant V., Wolfe J. et al. Multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis in Canada 1997-2008: demographic and disease characteristics. PLoS One. 2013; 8(1): e53466. DOI: 10.1371/journal.pone.0053466.
Mori G., Chiarelli L.R., Riccardi G., Pasca M.R. New prodrugs against tuberculosis. Drug Discov Today. 2017; 22(3): 519–25. DOI: 10.1016/j.drudis.2016.09.006.
Nakajima A., Fukami T., Kobayashi Y. et al. Human arylacetamide deacetylase is responsible for deacetylation of rifamycins: rifampicin, rifabutin, and rifapentine. Biochem Pharmacol. 2011; 82(11): 1747–56. DOI: 10.1016/j.bcp.2011.08.003.
Palmer A.L., Leykam V.L., Larkin A. et al. Metabolism and pharmacokinetics of the anti-tuberculosis drug ethionamide in a flavin-containing monooxygenase null mouse. Pharmaceuticals (Basel). 2012; 5(11): 1147–59. DOI: 10.3390/ph5111147.
Pasipanodya J.G., Gumbo T. Clinical and toxicodynamic evidence that high-dose pyrazinamide is not more hepatotoxic than the low doses currently used. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54(7): 2847–54. DOI: 10.1128/AAC.01567-09.
Senousy B.E., Belal S.I., Draganov P.V. Hepatotoxic effects of therapies for tuberculosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7(10): 543–56. DOI: 10.1038/nrgastro.2010.134.
Shaaf H.S., Zumla A.I. Tuberculosis: A Comprehensive Clinical Reference. India: Elsevier; 2009.
Shih T.Y., Pai C.Y., Yang P. et al. A novel mechanism underlies the hepatotoxicity of pyrazinamide. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57(4): 1685–90. DOI: 10.1128/AAC.01866-12.
Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H. et al. NAT2 ultra-slow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics. 2018; 28(7): 167–76. DOI: 10.1097/FPC.0000000000000339.
Tang S.W., Lv X.Z., Chen R. et al. Lack of association between genetic polymorphisms of CYP3A4,
CYP2C9 and CYP2C19 and antituberculosis drug-induced liver injury in a community-based Chinese population. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2013; 40(5): 326–32. DOI: 10.1111/1440-1681.12074.
Tattersall T., Wright H., Redmond A. Meropenem-induced liver injury and beta-lactam cross-reactivity. BMJ Case Rep. 2018; 11(1): e227124. DOI: 10.1136/bcr-2018-227124.
Teixeira R.L., Morato R.G., Cabello P.H. et al. Genetic polymorphisms of NAT2, CYP2E1, GST enzymes and the occurrence of antituberculosis drug-induced hepatitis in Brazilian TB patients. Memo ́rias do Instituto Oswaldo Cruz 2011; 106 (6): 716–24. DOI: 10.1590/s0074-02762011000600011.
Yadav D., Kumar R., Dixit R.K. et al. Association of Nat2 Gene Polymorphism with Antitubercular Drug-induced Hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh Population. Cureus. 2019; 11(4): e4425. DOI: 10.7759/cureus.4425.
Yew W.W., Chang K.C., Chan D.P. Oxidative Stress and First-Line Antituberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62(8): e02637–17. DOI: 10.1128/AAC.02637-17.
Zhang Z., Cheng Z., Liu Q. et al. Safety of longer linezolid regimen in children with drug-resistant tuberculosis and extensive tuberculosis in Southwest China. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 375–9. DOI: 10.1016/j.jgar.2019.09.019.
Zheng J., Rubin E.J., Bifani P. et al. Para-Aminosalicylic acid is a prodrug targeting dihydrofolate reductase in Mycobacterium tuberculosis. J Biol Chem. 2013; 288(32): 23447–56. DOI: 10.1074/jbc.M113.475798.
