Principles of functioning of the immunotoxicant metabolism system. Part 1: the fi rst phase of biotransformation
Abstract
Throughout life, a person is exposed to intense exposure to various substances used in industry, dyes, agricultural pesticides, solvents, detergents, and food additives. Medicines are widely and often unjustifiably used. A large proportion of these substances, acting on the organism, can induce not only an activation response of the immune system, but also have a depressive effect on the immune system as a whole. Thus, immunotoxicants are chemical compounds related to xenobiotics that significantly change one or another parameter of immunoreactivity or one or more immune functions, which has an adverse effect on the body and can be clinically manifested by immunopathology syndromes. In the human organism, immunotoxicants, like any other xenobiotics, undergo various biochemical transformations in order to neutralize them and remove them from the organism. Biotransformation and metabolism of immunotoxicants is a complex and multistage process. This part of the review is devoted to the first stage of biotransformation of xenobiotics, which is aimed at the formation of hydrophilic compounds that enter into other metabolic transformations and are excreted from the body by excretory organs. Enzyme systems of microsomal and non-microsomal origin that carry out biotransformation phase 1 reactions are described in detail. The known data on the localization of various isoforms of enzymes and their substrate specificity are summarized. Some reactive products of the first phase of xenobiotic biotransformation are presented, which can be toxic to cells, since many of them are free radicals. Some reactive metabolites are capable of covalent binding to macromolecules of the organism — autoantigens, which modifies their antigenic specificity, creating conditions for autosensitization and the inclusion of classical mechanisms of immunoreactivity. Others are able, by activating cells of natural resistance, to involve non-specific (preimmune) mechanisms of immunoreactivity in response to these compounds, in particular, to activate the mechanisms of the inflammatory response, including its hypersensitivity (allergic) type. Thus, disruption of the reactions of the first phase of xenobiotic biotransformation is the main factor in the development of many diseases of chemical origin, including some nosological forms of autoimmune pathology.
References
Абилев С.К. Химические мутагены и генетическая токсикология. Природа. 2012;10:39–46. EDN: PFPUNB.
Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука; 1975.
Батоцыренова Е.Г., Кашуро В.А., Минаева Л.В. и др. Сигнальная функция активных форм кислорода при интоксикации тиопенталом натрия. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2014;16(5-4):1376–1379. EDN: TSCIJX.
Бонитенко Е.Ю. Токсичность и особенности метаболизма этанола, «суррогатов» алкоголя и спиртов, способных вызвать массовые отравления. Обоснование направлений фармакологической профилактики и терапии интоксикаций (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2007.
Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.
Баранов В.С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестник РАМН. 2000;10(27–37). EDN: ZADIUX.
Зайцева Н.В., Долгих О.В., Дианова Д.Г Особенности иммунологических и генетических нарушений человека в условиях дестабилизации среды обитания. Пермь: Изд-во ПНИПУ; 2016.
Каркищенко Н.Н. Классика и альтернативы биомедицины. Т. 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. М.: Межакадем. изд. ВПК; 2007.
Кашуро В.А., Карпищенко А.И., Куценко С.А., Глушков С.И. Возможность использования определения показателей системы глутатиона в лабораторной диагностике осложнений курсового лечения циклофосфаном. Клиническая лабораторная диагностика. 2002;10:43. EDN: YWSVWC.
Кашуро В.А. Система глутатиона и перекисное окисление липидов в патогенезе острых тяжелых отравлений циклофосфаном. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2003.
Кашуро В.А., Глушков С.И., Карпищенко А.И. и др. Состояние системы глутатиона в тканях паренхиматозных органов лабораторных животных при повторном введении циклофосфана. Нефрология. 2006;10(4):82–86. EDN: JURDEV.
Кешишев И.А., Орел О.В., Смирнова В.И. Окружающая среда и здоровье детского населения. Педиатр. 2013;4(2):24–27. DOI: 10.17816/PED4224-27.
Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство. Кукес В.Г., ред. М.:
ГЭОТАР-Медиа; 2009.
Козлов В.К., Беспалов А.Я., Кашуро В.А., Батоцыренова Е.Г. Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: принципы конструирования и увеличения иммуногенности. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2022;23:824–855. EDN: TTWAAL.
Козлов В.К., Беспалов А.Я., Кашуро В.А. Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: алгоритмы моделирования молекулярной структуры гаптенных эпитопов синтетических соединений при конструировании иммуногенных антигенов. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2023;24:921–972. EDN: WMCSSZ.
Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм; 2004.
Курдюков И.Д., Шмурак В.И., Надеев А.Д. и др. «Эстеразный статус» организма при воздействии токсических веществ и фармпрепаратов. Токсикологический вестник. 2012;6:6–13. EDN: TQUOFZ.
Курдюков И.Д., Дубровский Я.А., Бабаков В.Н., Гончаров Н.В. Исследование полиморфизмов параоксоназы-1 у населения Кировской области. Токсикологический вестник. 2012;4:13–18. EDN: TQUNWT.
Куценко С.А. Основы токсикологии: научно-методическое издание. СПб.: Фолиант; 2004.
Ляхович В.В., Гавалов С.М., Вавилин В.А. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей. Пульмонология. 2002;12(2):31–38. EDN: UQDNTI.
Осечкина Н.С., Назаров Г.В., Бонитенко Е.Ю. и др. Генетические особенности, определяющие различие эффектов воздействия этанола на организм. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2013;14:993–1007. EDN: SJYRQZ.
Осечкина Н.С., Назаров Г.В., Бонитенко Е.Ю. и др. Влияние экспрессии и полиморфизма генов, кодирующих ГАМК-рецепторы, на тяжесть депримирующего действия этанола у крыс. Токсикологический вестник. 2014;6:22–27. EDN: ZCOSAF.
Полякова И.С., Чурносов М.И., Пахомов С.П., Орлова В.С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011;15:223–228. EDN: QIPXGV.
Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм. СПб.: Изд-во Политехн. ун-та; 2017.
Рудакова Е.В. О-фосфорилированные этилтрифторлактаты и гексафторизопропанолы как ингибиторы сериновых эстераз in vitro и in vivo. Автореф. дис. ... канд. хим. наук. Черноголовка; 2014.
Саловарова В.П., Приставка А.А., Берсенева О.А. Введение в биохимическую экологию: учебное пособие. Иркутск: Изд-во Иркут. гос. ун-та; 2007.
Сидорин Г.И. Современные проблемы профилактической токсикологии. М.: Изд-во МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана; 1991.
Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты. Вестник РАМН. 1995;3:9–13.
Тупицына Т.В., Бондаренко Е.А., Сломинский П.А. Ассоциация полиморфизмов rsl0912745 и rs4916375, расположенных в кластере генов флавинсодержащих монооксигеназ, с развитием ишемического кардиоэмболического инсульта. Генетика. 2012;48(5):672–675. EDN: OXXHIJ.
Хальчицкий С.Е., Иванов М.В., Становая В.В. и др. Нейровоспалительная теория шизофрении. Роль внешних факторов (обзор литературы). Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2023;24:1398–1417. EDN: ESBIVI.
Хоффман Р., Нельсон Л., Хауланд М.-Э. и др. Экстренная медицинская помощь при отравлениях. Перевод с англ.; К.В. Котенко, научн. ред. М.: Практика; 2010.
Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. СПб.: Лань; 2000. EDN: ZERWUB.
Шангареева З.А., Викторова Т.В., Насыров X.М. и др. Анализ полиморфизма генов, участвующих в метаболизме этанола, у лиц с алкогольной болезнью печени. Медицинская генетика. 2003;2(11):485-490. EDN: XBDBYR.
Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике: теоретическое обоснование и стратегия проведения. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2003. EDN: ZDLQVN.
Шестеренко Е.А., Романовская И.И., Севастьянов О.В., Андронати С.А. Карбоксилэстеразы в энантиоселективном синтезе органических соединений. Biotechnologia Acta. 2013;6(1):9–21. EDN: PZMRKF.
Cashman J.R., Lattard V., Lin J. Effect of total parenteral nutrition and choline on hepatic flavin-containing and cytochrome P-450 monooxygenase activity in rats. Drug Metab Dispos. 2004;32(2):222–229. DOI. 10.1124/dmd.32.2.222.
Hinson J.A., Forkert P.G. Phase II enzymes and bioactivation. Can J Physiol Pharmacol. 1995;73(10):1407–1413. DOI: 10.1139/y95-196.
Ladics G.S., Woolhiser M.R. Mechanisms of Immunotoxicity. In: Immunotoxicology and Immunopharmacology. 3-rd ed. R. Luebke, R. House, I. Kimber, eds. Boca Raton; London; New York: Taylor & Francis Group; 2007.
Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Cytochrome-P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. Drug Metabol. Drug Interact. 1999;15:1–51. DOI: 10.1515/DMDI.1999.15.1.1.
McMillan J.B., Bradfield C.A. The Aryl hydrocarbon receptor is activated by modifiedlow-densitylipoprotein. Proc Nat Acad Sci USA (PNAS). 2007;104(4):1412–1417. DOI: 10.1124/mol.107.037259.
Munaka M., Kohshi K., Kawamoto T. et al. Genetic polymorphisms of tobacco- and alcohol-related metabolizing enzymes and the risk of hapatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2003;129(6):355–360. DOI: 10.1007/s00432-003-0439-5.
Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities and impact of genetic variations. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.
Zhou S.F., Liu J.P., Choubay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug Metab Rev. 2009;41(2):89–295. DOI: 10.1080/03602530902843483.
