Принципы функционирования системы метаболизма иммунотоксикантов. Часть 1: первая фаза биотрансформации

В.А.  Кашуро; В.К.  Козлов; Е.Г. Батоцыренова; А.Г. Васильев; Е.Н.  Красникова; Т.Ю.  Крецер; И.А.  Сраго

doi:10.56871/PED.2025.41.52.009

В.А. Кашуро Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
В.К. Козлов Санкт-Петербургский государственный университет. 199034, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., 7–9
Е.Г. Батоцыренова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
А.Г. Васильев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
Е.Н. Красникова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
Т.Ю. Крецер Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2
И.А. Сраго Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. 194100, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

DOI: https://doi.org/10.56871/PED.2025.41.52.009

Ключевые слова: ксенобиотики, биотрансформация, первая фаза, иммунотоксиканты

Аннотация

На протяжении жизни человек подвергается интенсивному воздействию различных веществ, используемых в промышленности, красителей, сельскохозяйственных ядохимикатов, растворителей, моющих средств, пищевых добавок. Широко и зачастую неоправданно используются лекарственные препараты. Бόльшая часть этих веществ, воздействуя на организм, может индуцировать не только активационный ответ иммунной системы, но и оказывать депрессивное влияние на иммунитет в целом. Таким образом, иммунотоксиканты — это химические соединения, относящиеся к ксенобиотикам, значимо изменяющие тот или иной параметр иммунореактивности или же одну или несколько иммунных функций, что оказывает неблагоприятный эффект на организм и может клинически проявиться синдромами иммунопатологии. В организме человека иммунотоксиканты, как и любые другие ксенобиотики, подвергаются различным биохимическим превращениям с целью их обезвреживания и выведения из организма. Биотрансформация и метаболизм иммунотоксикантов является сложным и многостадийным процессом. Данный обзор посвящен первой фазе биотрансформации ксенобиотиков, которая направлена на образование гидрофильных соединений, вступающих в другие метаболические превращения и выводящихся из организма экскреторными органами. Подробно описаны ферментные системы микросомального и немикросомального происхождения, осуществляющие реакции первой фазы биотрансформации. Обобщены известные данные по локализации различных изоформ ферментов и их субстратной специфичности. Представлены некоторые реактивные продукты первой фазы биотрансформации ксенобиотиков, которые могут быть токсичны для клеток, так как многие из них являются свободными радикалами. Некоторые реакционноспособные метаболиты способны к ковалентному связыванию с макромолекулами организма — аутоантигенами, что модифицирует их антигенную специфичность, создавая условия для аутосенсибилизации и включения классических механизмов иммунореактивности. Другие же способны, активируя клетки естественной резистентности, вовлекать в ответ на эти соединения неспецифические (доиммунные) механизмы иммунореактивности, в частности активировать механизмы воспалительного ответа, включая его гиперсенсибилизационный (аллергический) тип. Таким образом, нарушение реакций первой фазы биотрансформации ксенобиотиков является основным фактором развития многих заболеваний химического генеза, включая некоторые нозологические формы аутоиммунной патологии.

Литература

Абилев С.К. Химические мутагены и генетическая токсикология. Природа. 2012;10:39–46. EDN: PFPUNB.

Арчаков А.И. Микросомальное окисление. М.: Наука; 1975.

Батоцыренова Е.Г., Кашуро В.А., Минаева Л.В. и др. Сигнальная функция активных форм кислорода при интоксикации тиопенталом натрия. Известия Самарского научного центра Российской академии наук. 2014;16(5-4):1376–1379. EDN: TSCIJX.

Бонитенко Е.Ю. Токсичность и особенности метаболизма этанола, «суррогатов» алкоголя и спиртов, способных вызвать массовые отравления. Обоснование направлений фармакологической профилактики и терапии интоксикаций (клинико-экспериментальное исследование). Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2007.

Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011.

Баранов В.С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестник РАМН. 2000;10(27–37). EDN: ZADIUX.

Зайцева Н.В., Долгих О.В., Дианова Д.Г Особенности иммунологических и генетических нарушений человека в условиях дестабилизации среды обитания. Пермь: Изд-во ПНИПУ; 2016.

Каркищенко Н.Н. Классика и альтернативы биомедицины. Т. 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. М.: Межакадем. изд. ВПК; 2007.

Кашуро В.А., Карпищенко А.И., Куценко С.А., Глушков С.И. Возможность использования определения показателей системы глутатиона в лабораторной диагностике осложнений курсового лечения циклофосфаном. Клиническая лабораторная диагностика. 2002;10:43. EDN: YWSVWC.

Кашуро В.А. Система глутатиона и перекисное окисление липидов в патогенезе острых тяжелых отравлений циклофосфаном. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.; 2003.

Кашуро В.А., Глушков С.И., Карпищенко А.И. и др. Состояние системы глутатиона в тканях паренхиматозных органов лабораторных животных при повторном введении циклофосфана. Нефрология. 2006;10(4):82–86. EDN: JURDEV.

Кешишев И.А., Орел О.В., Смирнова В.И. Окружающая среда и здоровье детского населения. Педиатр. 2013;4(2):24–27. DOI: 10.17816/PED4224-27.

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство. Кукес В.Г., ред. М.:

ГЭОТАР-Медиа; 2009.

Козлов В.К., Беспалов А.Я., Кашуро В.А., Батоцыренова Е.Г. Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: принципы конструирования и увеличения иммуногенности. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2022;23:824–855. EDN: TTWAAL.

Козлов В.К., Беспалов А.Я., Кашуро В.А. Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: алгоритмы моделирования молекулярной структуры гаптенных эпитопов синтетических соединений при конструировании иммуногенных антигенов. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2023;24:921–972. EDN: WMCSSZ.

Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм; 2004.

Курдюков И.Д., Шмурак В.И., Надеев А.Д. и др. «Эстеразный статус» организма при воздействии токсических веществ и фармпрепаратов. Токсикологический вестник. 2012;6:6–13. EDN: TQUOFZ.

Курдюков И.Д., Дубровский Я.А., Бабаков В.Н., Гончаров Н.В. Исследование полиморфизмов параоксоназы-1 у населения Кировской области. Токсикологический вестник. 2012;4:13–18. EDN: TQUNWT.

Куценко С.А. Основы токсикологии: научно-методическое издание. СПб.: Фолиант; 2004.

Ляхович В.В., Гавалов С.М., Вавилин В.А. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и особенности бронхиальной астмы у детей. Пульмонология. 2002;12(2):31–38. EDN: UQDNTI.

Осечкина Н.С., Назаров Г.В., Бонитенко Е.Ю. и др. Генетические особенности, определяющие различие эффектов воздействия этанола на организм. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2013;14:993–1007. EDN: SJYRQZ.

Осечкина Н.С., Назаров Г.В., Бонитенко Е.Ю. и др. Влияние экспрессии и полиморфизма генов, кодирующих ГАМК-рецепторы, на тяжесть депримирующего действия этанола у крыс. Токсикологический вестник. 2014;6:22–27. EDN: ZCOSAF.

Полякова И.С., Чурносов М.И., Пахомов С.П., Орлова В.С. Молекулярные и генетические механизмы биотрансформации ксенобиотиков. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2011;15:223–228. EDN: QIPXGV.

Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм. СПб.: Изд-во Политехн. ун-та; 2017.

Рудакова Е.В. О-фосфорилированные этилтрифторлактаты и гексафторизопропанолы как ингибиторы сериновых эстераз in vitro и in vivo. Автореф. дис. ... канд. хим. наук. Черноголовка; 2014.

Саловарова В.П., Приставка А.А., Берсенева О.А. Введение в биохимическую экологию: учебное пособие. Иркутск: Изд-во Иркут. гос. ун-та; 2007.

Сидорин Г.И. Современные проблемы профилактической токсикологии. М.: Изд-во МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана; 1991.

Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты. Вестник РАМН. 1995;3:9–13.

Тупицына Т.В., Бондаренко Е.А., Сломинский П.А. Ассоциация полиморфизмов rsl0912745 и rs4916375, расположенных в кластере генов флавинсодержащих монооксигеназ, с развитием ишемического кардиоэмболического инсульта. Генетика. 2012;48(5):672–675. EDN: OXXHIJ.

Хальчицкий С.Е., Иванов М.В., Становая В.В. и др. Нейровоспалительная теория шизофрении. Роль внешних факторов (обзор литературы). Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2023;24:1398–1417. EDN: ESBIVI.

Хоффман Р., Нельсон Л., Хауланд М.-Э. и др. Экстренная медицинская помощь при отравлениях. Перевод с англ.; К.В. Котенко, научн. ред. М.: Практика; 2010.

Шабанов П.Д., Штакельберг О.Ю. Наркомании: патопсихология, клиника, реабилитация. СПб.: Лань; 2000. EDN: ZERWUB.

Шангареева З.А., Викторова Т.В., Насыров X.М. и др. Анализ полиморфизма генов, участвующих в метаболизме этанола, у лиц с алкогольной болезнью печени. Медицинская генетика. 2003;2(11):485-490. EDN: XBDBYR.

Шанин Ю.Н., Шанин В.Ю., Зиновьев Е.В. Антиоксидантная терапия в клинической практике: теоретическое обоснование и стратегия проведения. СПб.: ЭЛБИ-СПб; 2003. EDN: ZDLQVN.

Шестеренко Е.А., Романовская И.И., Севастьянов О.В., Андронати С.А. Карбоксилэстеразы в энантиоселективном синтезе органических соединений. Biotechnologia Acta. 2013;6(1):9–21. EDN: PZMRKF.

Cashman J.R., Lattard V., Lin J. Effect of total parenteral nutrition and choline on hepatic flavin-containing and cytochrome P-450 monooxygenase activity in rats. Drug Metab Dispos. 2004;32(2):222–229. DOI. 10.1124/dmd.32.2.222.

Hinson J.A., Forkert P.G. Phase II enzymes and bioactivation. Can J Physiol Pharmacol. 1995;73(10):1407–1413. DOI: 10.1139/y95-196.

Ladics G.S., Woolhiser M.R. Mechanisms of Immunotoxicity. In: Immunotoxicology and Immunopharmacology. 3-rd ed. R. Luebke, R. House, I. Kimber, eds. Boca Raton; London; New York: Taylor & Francis Group; 2007.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Cytochrome-P450 substrate specificities, substrate structural templates and enzyme active site geometries. Drug Metabol. Drug Interact. 1999;15:1–51. DOI: 10.1515/DMDI.1999.15.1.1.

McMillan J.B., Bradfield C.A. The Aryl hydrocarbon receptor is activated by modifiedlow-densitylipoprotein. Proc Nat Acad Sci USA (PNAS). 2007;104(4):1412–1417. DOI: 10.1124/mol.107.037259.

Munaka M., Kohshi K., Kawamoto T. et al. Genetic polymorphisms of tobacco- and alcohol-related metabolizing enzymes and the risk of hapatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol. 2003;129(6):355–360. DOI: 10.1007/s00432-003-0439-5.

Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities and impact of genetic variations. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2012.12.007.

Zhou S.F., Liu J.P., Choubay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug Metab Rev. 2009;41(2):89–295. DOI: 10.1080/03602530902843483.