Клинико-генетические аспекты дефицитного рахита

Ю.С.  Сергеев; Н.Н.  Смирнова; В.Г.  Арсентьев; Е.С. Анциферова

doi:10.56871/PED.2025.74.11.008

Ю.С. Сергеев Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6
Н.Н. Смирнова Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова. 197022, Российская Федерация, г. Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6–8
В.Г. Арсентьев Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6
Е.С. Анциферова Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6

DOI: https://doi.org/10.56871/PED.2025.74.11.008

Ключевые слова: дефицитный рахит, модуляторы костного метаболизма, близнецы, полногеномный скрининг, полиморфизмы генов, эпигенетические маркеры

Аннотация

Дефицитный рахит, несмотря на успехи в его профилактике и лечении, остается актуальной проблемой для педиатрии и здравоохранения. До настоящего времени имеется неопределенность в выборе профилактической и лечебной доз витамина D. Она связана с тем, что существуют индивидуальные, конституционально обусловленные различия как в предрасположенности к развитию заболевания, так и в индивидуальной степени ответа организма на препарат витамина. Существенную роль в таких индивидуальных различиях играют геномные особенности организма. В обзоре представлен анализ современной литературы, посвященной влиянию генетических факторов на формирование индивидуальной предрасположенности к развитию дефицитного рахита, а также чувствительности к препаратам витамина D. С этой целью в электронных базах данных произведен поиск публикаций, отвечающих современным требованиям доказательной медицины. Как традиционными подходами (семейным и близнецовым анализом), так и новейшими методами — полногеномным скринингом (GWAS) с выявлением генетических полиморфизмов, обнаружением эпигенетических маркеров доказана связь между генетической причиной и функционированием основных модуляторов костного метаболизма, и с особенностями течения дефицитного рахита. Количество публикаций, исследовавших прямую связь генетических маркеров с клиническими аспектами дефицитного рахита, оказалось ограниченным. Генетический компонент играет существенную роль в образовании основных модуляторов обмена кальция и фосфора. Однако степень его влияния на возникновение дефицитного рахита еще математически не определена.

Литература

Гринхальх Т. Основы доказательной медицины: пер. с англ. 5-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2024.

Кириченко Н.Н., Закревский В.В., Коновалова И.А., Сметанин А.В., Дарьина Н.И., Плахотская Ж.В. Лабораторная оценка витаминной обеспеченности организма военнослужащих в Арктической зоне Российской Федерации. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2018;4(64):86–89.

Сергеев Ю.С. Клинический диагноз в педиатрии (формулировки, классификации): руководство для врачей. 2-е изд., испр. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2021.

Сергеев Ю.С., Арсентьев В.Г., Шабалов Н.П., Анциферова Е.С. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста. Реалии сегодняшнего дня. Педиатр. 2021;12(6):5–14.

Acar S., Demir K., Shi Y. Genetic Causes of Rickets. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017;9(Suppl 2):88–105.

Ahn J., Yu K., Stolzenberg-Solomon R., Simon K.C., McCullough M.L. et al. Genome-wide association study of circulating vitamin D levels. Hum Mol Genet. 2010;19(13):2739–45.

Antonucci R., Locci C., Clemente M.G., Chicconi E., Antonucci L. Vitamin D deficiency in childhood: old lessons and current challenges. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018;31(3):247–260.

Arguelles L.M., Langman C.B., Ariza A.J., Ali F.N., Dilley K. et al. Heritability and environmental factors affecting vitamin D status in rural Chinese adolescent twins. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(9):3273–81.

Beckett E.L., Duesing K., Martin C., Jones P., Furst J. et al. Relationship between methylation status of vitamin D-related genes, vitamin D levels, and methyl-donor biochemistry. J Nutr Intermediary Metabolism. 2016; 6:8–15. Доступен по: https://daneshyari.com/article/preview/2688592.pdf (дата обращения 08.05.2024 г.).

Carlberg C., Haq A. The concept of the personal vitamin D response index. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:12–17.

Carpenter T.O., Shaw N.J., Portale A.A., Ward L.M., Abrams S.A. et al. Rickets. Nat Rev Dis Primers. 2017;3:17101.

Christakos S., Dhawan P., Verstuyf A., Verlinden L., Carmeliet G. Vitamin D: metabolism, molecular mechanism of action, and pleiotropic effects. Physiol Rev. 2016;96(1):365–408.

Dahash B.A., Sankararaman S. Rickets. 2023. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024.

El Kholy M., Elsedfy H., Fernández-Cancio M., Hamza R.T., Amr N.H. et al. Nutritional rickets: vitamin D, calcium, and the genetic make-up. Pediatr Res. 2017;81(2):356–363.

Forouhari A., Heidari-Beni M., Veisi S., Poursafa P., Kelishadi R. Effect of epigenetics on vitamin D levels: a systematic review until December 2020. Arch Public Health. 2023;81(1):106.

Giustina A., Bilezikian J.P., Adler R.A., Banfi G., Bikle D.D. et al. Consensus statement on vitamin D status assessment and supplementation: whys, whens and hows. Endocr Rev. 2024:bnae009.

Goltzman D. Functions of vitamin D in bone. Histochem Cell Biol. 2018;149(4):305–312.

Haffner D., Leifheit-Nestler M., Grund A., Schnabel D. Rickets guidance: part I — diagnostic workup. Pediatr Nephrol. 2022;37(9):2013–36.

Haffner D., Leifheit-Nestler M., Grund A., Schnabel D. Rickets guidance: part II — management. Pediatr Nephrol. 2022;37(10):2289–2302.

Hossein-nezhad A., Spira A., Holick M.F. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized double-blind clinical trial. PLoS One. 2013;8(3):e58725.

Hunter D., De Lange M., Snieder H., MacGregor A.J., Swaminathan R. et al. Genetic contribution to bone metabolism, calcium excretion, and vitamin D and parathyroid hormone regulation. J Bone Miner Res. 2001;16(2):371–8.

Jiang X., O’Reilly P.F., Aschard H., Hsu Y.H., Richards J.B. et al. Genome-wide association study in 79,366 European-ancestry individuals informs the genetic architecture of 25-hydroxyvitamin D levels. Nat Commun. 2018;9(1):260.

Karlic H., Varga F. Impact of vitamin D metabolism on clinical epigenetics. Clin Epigenetics. 2011;2(1):55–61.

Krasniqi E., Boshnjaku A., Wagner K.H., Wessner B. Association between polymorphisms in vitamin D pathway-related genes, vitamin D status, muscle mass and function: a systematic review. Nutrients. 2021;13(9):3109.

Munns C.F., Shaw N., Kiely M., Specker B.L., Thacher T.D. et al. Global consensus recommendations on prevention and management of nutritional rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):394–415.

Ogunmwonyi I., Adebajo A., Wilkinson J.M. The genetic and epigenetic contributions to the development of nutritional rickets. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1059034.

Revez J.A., Lin T., Qiao Z., Xue A., Holtz Y. et al. Genome-wide association study identifies 143 loci associated with 25 hydroxyvitamin D concentration. Nat Commun. 2020;11(1):1647.

Rios-Leyvraz M., Thacher T.D., Dabas A., Elsedfy H.H., Baroncelli G.I., Cashman K.D. Serum 25-hydroxyvitamin D threshold and risk of rickets in young children: a systematic review and individual participant data meta-analysis to inform the development of dietary requirements for vitamin D. Eur J Nutr. 2024;63(3):673–695.

Uffelmann E., Huang Q.Q., Munung N.S., de Vries J., Okada Y. et al. Genome-wide association studies. Nat Rev Methods Primers. 2021;59:1–21. Доступен по: https://www.nature.com/articles/s43586-021-00056-9 (дата обращения 08.05.2024).

Usategui-Martín R., De Luis-Román D.A., Fernández-Gómez J.M., Ruiz-Mambrilla M., Pérez-Castrillón J.L. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms modify the response to vitamin D supplementation: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2022;15;14(2):360.

Wang T.J., Zhang F., Richards J.B., Kestenbaum B., van Meurs J.B. et al. Common genetic determinants of vitamin d insufficiency: a genome-wide association study. Lancet. 2010; 376:180–8.

Zhang Y., Yang S., Liu Y., Ren L. Relationship between polymorphisms in vitamin D metabolism-related genes and the risk of rickets in Han Chinese children. BMC Med Genet. 2013;14:101.

Zhou J.C., Zhu Y., Gong C., Liang X., Zhou X., Xu Y., Lyu D. et al. The GC2 haplotype of the vitamin D binding protein is a risk factor for a low plasma 25-hydroxyvitamin D concentration in a Han Chinese population. Nutr Metab (Lond). 2019;16:5.