ОСТЕОСАРКОМА ПОЗВОНОЧНИКА — СОВРЕМЕННАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ, РОЛЬ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ mTOR, ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Аннотация
Несмотря на редкую встречаемость, опухоли позвоночника представляют серьезную проблему для здравоохранения по причине сложности их диагностики и лечения. Новообразования позвоночного столба в зависимости от происхождения подразделяются на первичные и вторичные опухоли, или метастазы. Среди первичных опухолей большой интерес вызывает остеосаркома, которая представляет собой злокачественную остеогенную опухоль, состоящую из неопластических клеток, которые продуцируют остеоид. Остеосаркома позвоночника развивается довольно редко, однако характеризуется высокой степенью злокачественности, местной агрессивностью, склонностью к метастазированию, а также длительным асимптомным течением. Прогноз при остеосаркоме позвоночника остается крайне неблагоприятным. Все это говорит о необходимости разработки новых методов и схем терапии остеосаркомы. Одним из перспективных направлений является разработка препаратов, воздействующих на внутриклеточный сигнальный путь mTOR. mTOR представляет собой серин / треониновую протеинкиназу, которая образует каталитическую субъединицу двух различных белковых комплексов: mTORC1 и mTORC2. Установлено, что данный сигнальный путь регулирует процессы жизнедеятельности клетки и всего организма на глубочайшем уровне. Его гиперактивация играет большую роль в канцерогенезе, в том числе в патогенезе остеосаркомы. В связи с этим было предложено использовать препараты, влияющие на сигнальный путь mTOR, для ее терапии. К таким препаратам относятся: рапамицин, эверолимус, темсиролимус, каталитические ингибиторы mTOR (MLN0128 и PP242), микро-РНК (miR-223 и miR-101), олеаноловая кислота, спаутин-1, метформин и т.д. Предлагается комбинировать данные препараты с классической химиотерапией для достижения лучших результатов в лечении остеосаркомы. В настоящий момент необходим подбор рациональных сочетаний и дозировок препаратов.
Литература
Закондырин Д.Е., Гринь А.А. Опухоли позвоночника: обзор литературы. Нейрохирургия. 2022;24(2):94–104.
Dreghorn C.R., Newman R.J., Hardy G.J., Dickson R.A. Primary tumours of the axial skeleton. Experience of the Leeds Regional Bone Tumour Registry. Spine (Phila Pa 1976). 1990;15(2):137–140.
Евсютина Е.П., Диникина Ю.В., Белогурова М.Б., Александрович Ю.С. Профилактика токсичности при химиотерапии высокими дозами метотрексата у детей. Педиатр. 2019;10(2):89–98. DOI: 10.17816/PED10289-98.
Мусаев Э.Р., Алиев М.Д., Щипахин С.А. Первичные опухоли позвоночника. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2012;3:3–10.
Могила В.В., Волкодав О.В., Фурсов И.В. Общая характеристика опухолей спинного мозга у взрослых. Таврический медико-биологический вестник. 2017;3-1(20):120–124.
Masaryk T.J. Neoplastic disease of the spine. Radiol. Clin. North Am. 1991;29:829–845.
Ropper A.E., Cahill K.S., Hanna J.W. et al. Primary vertebral tumors: a review of epidemiologic, histological, and imaging findings, Part I: benign tumors. Neurosurgery. 2011;69(6):1171–80.
Enneking W.E., Spanier S.S., Goodman M.A. A System for the surgical staging of musculoskeletal sarcoma. Clin Orthop Relat Res. 1980;153:106–120.
Ropper A.E., Cahill K.S., Hanna J.W. et al. Primary vertebral tumors: a review of epidemiologic, histological and imaging findings, part II: locally aggressive and malignant tumors. Neurosurgery. 2012;70(1):211–219.
Бенцион Д.Л., Шахнович М.В., Чудиновских В.А. и др. Однофракционная экстракраниальная стереотаксическая радиотерапия при метастазах в позвоночник. Сборник тезисов 2-го Всероссийского съезда по радиохирургии и стереотаксической радиотерапии. 2016:16–17.
Глумов Е.Э., Гольдшмидт П.Р., Джабаров Ф.Р., Шелехов К.К. Опыт использования различных вариантов фракционирования радиотерапии при метастазах в кости. Главный врач Юга России. 2018;2(60):53–55.
Boriani S., Weinstein J.N., Biagini R. Primary bone tumours of the spine. Terminology and surgical staging. Spine. 1997;22:1036–1044.
Tomita K., Kawahara N., Kobayashi T. et al. Surgical strategy for spinal metastases. Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(3):298–306.
Пронин И.Н. Диагностика новообразований спинного мозга и позвоночника. Вестн. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2004;1-2:31–37.
Missenard G., Bouthors C., Fadel E., Court C. Surgical strategies for primary malignant tumors of the thoracic and lumbar spine. Orthop Traumatol Surg Res. 2020;106(1S):S53–S62.
Самылина Д.А. Сравнительная оценка методов лучевой диагностики гемангиомы позвоночника. Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2021;9(11):211.
Smith E., Hegde G., Czyz M. et al. A Radiologists' Guide to En Bloc Resection of Primary Tumors in the Spine: What Does the Surgeon Want to Know? Indian J Radiol Imaging. 2022;32(2):205–212.
Фадеев Е.М., Усиков В.В., Хайдаров В.М., Филиппов К.В., Купарадзе И.М. Хирургическое лечение больных при злокачественных опухолевых поражениях позвоночника. Здоровье и образование в XXI веке. 2020;12(22):97–101.
Рогожин Д.В., Булычева И.В., Коновалов Д.М. и др. Классическая остеосаркома у детей и подростков. Архив патологии. 2015;77(5):68 74.
Международная классификация болезней — онкология (МКБ-О), 3-е издание, 1-й пересмотр. Сост. Э. Фритц, К. Перси, Э. Джек и др.; пер. с англ. А.В. Филочкиной; под ред. А.М. Беляева, О.Ф. Чепика, А.С. Артемьевой, А.А. Барчука, Ю.И. Комарова. СПб.: Вопросы онкологии; 2017.
Алиев М.Д., Сушенцов Е.А. Современная онкоортопедия. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2012;4:3–10.
Sunderasan N., Schiller A.L., Rosenthal D.I. Osteosarcoma of the spine. In: Sunderasan N., Schmidek H.H., Schiller A.L., Rosenthal D.I., eds. Tumors of the Spine: Diagnosis and Clinical Management. Philadelphia, PA: W.B. Saunders Company. 1990;128–145.
Dekutoski M.B., Clarke M.J., Rose P. et al. Osteosarcoma of the spine: prognostic variables for local recurrence and overall survival, a multicenter ambispective study. J Neurosurg Spine. 2016;25:59–68.
Алиев М.Д., Бохян А.Ю., Иванов С.М. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными злокачественными опухолями кости. Ассоциации онкологов России. М.; 2014.
Krakoff I.H. Cancer chemotherapeutic agents. CA Cancer J Clin. 1977;27(3):130–143.
Баранов И.А., Гладин Д.П., Козлова Н.С. Взаимосвязь гиперактивации сигнального пути mTOR, процессов старения и патогенеза COVID-19 (обзор литературы). Российские биомедицинские исследования. 2023;8(2):64–77.
Powell J.D., Pollizzi K.N., Heikamp E.B., Horton M.R. Regulation of immune responses by mTOR. Annu Rev Immunol. 2012;30:39–68.
Saxton R.A., Sabatini D.M. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017;168(6):960–976.
Bange J., Cheburkin Y., Knyazeva T. et al. Cancer progression and tumor cell motility are associated with the FGFR4 Arg388 allele. Cancer Research. 2002;62(3):840–847. EDN: YVPVKD.
Weichhart T. mTOR as Regulator of Lifespan, Aging, and Cellular Senescence: A Mini-Review. Gerontology. 2018;64(2):127–134.
Баранов И.А., Гладин Д.П., Козлова Н.С. Рациональное сочетание онколитических вирусов и аналогов рапамицина в терапии рака (литературный обзор). Российские биомедицинские исследования. 2024;9(1):65–77.
Huang S. mTOR Signaling in Metabolism and Cancer. Cells. 2020;9(10):2278.
Ma X.M., Yoon S.O., Richardson C.J. et al. SKAR links pre-mRNA splicing to mTOR/S6K1-mediated enhanced translation efficiency of spliced mRNAs. Cell. 2008;133(2):303–313.
Dorrello N.V., Peschiaroli A., Guardavaccaro D. et al. S6K1- and betaTRCP-mediated degradation of PDCD4 promotes protein translation and cell growth. Science. 2006;314(5798):467–471.
Holz M.K., Ballif B.A., Gygi S.P., Blenis J. mTOR and S6K1 mediate assembly of the translation preinitiation complex through dynamic protein interchange and ordered phosphorylation events. Cell. 2005;123(4):569–580.
Dominick G., Bowman J., Li X. et al. mTOR regulates the expression of DNA damage response enzymes in long-lived Snell dwarf, GHRKO, and PAPPA-KO mice. Aging Cell. 2017;16(1):52–60.
Kim J., Kundu M., Viollet B., Guan K.L. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol. 2011;13(2):132–141.
Martina J.A., Chen Y., Gucek M., Puertollano R. MTORC1 functions as a transcriptional regulator of autophagy by preventing nuclear transport of TFEB. Autophagy. 2012;8(6):903–914.
Ding L., Congwei L., Bei Q. et al. mTOR: An attractive therapeutic target for osteosarcoma? Oncotarget. 2016;7:50805–50813.
García-Martínez J.M., Alessi D.R. mTOR complex 2 (mTORC2) controls hydrophobic motif phosphorylation and activation of serumand glucocorticoid-induced protein kinase 1 (SGK1). Biochem J. 2008;416(3):375–385.
Hu, K., Dai, H., Qiu, Z. mTOR signaling in osteosarcoma: Oncogenesis and therapeutic aspects (Review). Oncol Rep. 2016;36:1219–1225.
Sarbassov D.D., Guertin D.A., Ali S.M., Sabatini D.M. Phosphorylation and regulation of Akt/PKB by the rictor-mTOR complex. Science. 2005;307(5712):1098–1101.
Laberge R.M., Sun Y., Orjalo A.V. et al. MTOR regulates the protumorigenic senescence-associated secretory phenotype by promoting IL1A translation. Nat Cell Biol. 2015;17(8):1049–1061.
Slotkin E.K., Patwardhan P.P., Vasudeva S.D. et al. MLN0128, an ATP-competitive mTOR kinase inhibitor with potent in vitro and in vivo antitumor activity, as potential therapy for bone and soft-tissue sarcoma. Mol Cancer Ther. 2015;14:395–406.
Wang X., Lai P., Zhang Z. et al. Targeted inhibition of mTORC2 prevents osteosarcoma cell migration and promotes apoptosis. Oncol Rep. 2014;32:382–388.
Lin S., Shao N.N., Fan L. et al. Effect of microRNA-101 on proliferation and apoptosis of human osteosarcoma cells by targeting mTOR. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2014;34:889–895.
Li G., Cai M., Fu D. et al. Heat shock protein 90B1 plays an oncogenic role and is a target of microRNA-223 in human osteosarcoma. Cell Physiol Biochem. 2012;30:1481–1490.
Zhou R., Zhang Z., Zhao L. et al. Inhibition of mTOR signaling by oleanolic acid contributes to its anti-tumor activity in osteosarcoma cells. J Orthop Res. 2011;29(6):846–852.
Horie R., Nakamura O., Yamagami Y. et al. Apoptosis and antitumor effects induced by the combination of an mTOR inhibitor and an autophagy inhibitor in human osteosarcoma MG63 cells. Int J Oncol. 2016;48:37–44.
Chen X., Hu C., Zhang W. et al. Metformin inhibits the proliferation, metastasis, and cancer stem-like sphere formation in osteosarcoma MG63 cells in vitro. Tumour Biol. 2015;36:9873–9883.
Zhou R., Ma Y., Qiu S. et al. Metformin promotes cell proliferation and osteogenesis under high glucose condition by regulating the ROS AKT mTOR axis. Mol Med Rep. 2020;22(4):3387–3395.
Copyright (c) 2025 Russian Biomedical Research (Российские биомедицинские исследования)
Это произведение доступно по лицензии Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
